解析细胞内的“工作分配”Cell：新方法捕捉蛋白在病毒感染时的“职场变迁”

细胞就像一个复杂的工厂，其中成千上万的“员工”——蛋白质，必须在正确的部门（细胞器）中工作，以确保一切顺利运行。然而，科学家们尚未完全绘制出这些细胞“员工”的组织结构图，更不用说理解它们在危机或变革时期（如病毒感染）是如何重新分配的了。

在一项新的研究中，来自陈-扎克伯格生物中心（Chan Zuckerberg Biohub）的研究人员开发了一种新方法，以前所未有的细节捕捉了整个细胞的空间分布。这项技术被称为“细胞器分析（Organelle Profiling）”，它为理解我们的细胞内部构造提供了重要参考，并揭示了病毒感染期间部分蛋白的重新定位。相关研究结果于2024年12月31日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“Global organelle profiling reveals subcellular localization and remodeling at proteome scale”。

传统的细胞研究通常关注特定蛋白或其前体mRNA分子数量的增加或减少，这相当于观察公司“雇佣”或“解雇”了多少员工。但这种方法忽略了蛋白位置的变化，而这种变化同样重要。论文共同通讯作者、陈-扎克伯格生物中心系统生物学主任Manuel Leonetti解释说：“如果我们想全面了解疾病期间细胞中发生的情况，我们不仅需要考虑测量丰度，还需要考虑空间分布的变化。”

19个区室，数千种蛋白：绘制细胞地图

研究人员的新方法将特定蛋白视为细胞器、其液体内部（细胞质）和其他内部结构的组成部分，而不是一次一个地精确定位特定蛋白的位置。他们为19个不同的细胞区室标记了独特的分子标签，然后通过一个狭窄的注射器轻轻打开细胞，保持其内部结构完整。接下来，他们使用抗体识别这些标签，在用质谱法（mass spectrometry, 一种基于电荷和质量识别化合物的分析技术）确定每个区室的蛋白组成之前提取单个区室。

在这项研究中，研究人员鉴定并分析了8000多种独特蛋白的相对位置。同一种蛋白可能出现在多个区室中，甚至在某些情况下微弱地出现。为了更好地理解这些数据，他们建立了一个网络，将相似的蛋白质视为相互连接，从而形成了轮廓分明的蛋白簇，确定了单个区室——如内质网、细胞质、线粒体等。

病毒感染后的细胞重塑

为了观察细胞如何在内部重新配置以应对变化，研究人员将细胞暴露于OC43冠状病毒（一种导致普通感冒的病毒），然后重复了细胞器分析。结果显示，633种蛋白发生了显著的重新定位，而429种蛋白的总体丰度增加或减少。令人惊讶的是，只有54种蛋白同时经历了这两种变化。这一发现表明，蛋白的位置变化提供了不同于丰度变化的独特信息。

特别是，参与铁死亡（ferroptosis, 一种程序性细胞死亡）的蛋白的重新定位提示，铁死亡在控制感染方面起着核心作用。这可能成为开发新的抗病毒疗法的靶标。

未来展望与共享数据

研究人员正在继续寻找其他蛋白重新分配的例子，包括在其他病毒感染和阿尔茨海默病中。Leonetti表示：“我们认为我们的细胞器分析方法可以揭示各种疾病中细胞空间分布的变化，这可能为我们提供许多关于这些疾病生物学机制的新线索，以及如何对抗它们的新思路。”

与此同时，研究人员已将他们通过细胞器分析生成的数据免费提供给其他科学家，并计划向科学界提供他们使用的工具，包括细胞和试剂。他们还正在开发一个简化的软件程序，使其他研究人员能够更容易地绘制蛋白的区室化图。作为回报，他们希望其他人能够公开贡献他们的数据，以建立更好的细胞内部分布模型。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Marco Y. Hein et al. Global organelle profiling reveals subcellular localization and remodeling at proteome scale. Cell, 2024, doi:10.1016/j.cell.2024.11.028.